Ha ezt az üzenetet látod, az annak a jele, hogy külső anyagok nem töltődnek be hibátlanul a honlapunkra.

If you're behind a web filter, please make sure that the domains *.kastatic.org and *.kasandbox.org are unblocked.

Fő tartalom

A rák és a sejtciklus

Mi a kapcsolat a rák és a sejtciklus pozitív regulátorai (onkogének), illetve az inaktív negatív regulátorok (tumorszupresszorok) között? 

Bevezetés

Valóban olyan fontos a sejtciklus szabályozása? Ha megkérdeznél egy onkológust (olyan orvost, aki rákos betegeket kezel), akkor a válasz minden bizonnyal egy határozott igen lenne.
A rák alapvetően a kontrollálatlan sejtosztódás betegsége. Kialakulása és terjedése általában kapcsolódik a sejtciklus regulátorainak megváltozott működéséhez. Például a sejtciklust gátló fehérjék feladata alapvetően az, hogy megakadályozzák a sejtosztódást, ha a körülmények nem megfelelőek, tehát ezen inhibitorok alulműködése elősegítheti a rákos folyamatokat. Hasonlóképpen, a sejtosztódás pozitív regulátorai rákhoz vezethetnek túlműködés esetén. A molekulák aktivitásában bekövetkező változások jellemzően olyan mutációk következményei, amelyek a regulátorfehérjéket kódoló géneket érintik.
A következőkben megvizsgáljuk, hogy mi is a fő probléma a tumorsejtekkel. (A magyar szaknyelvben – egyéb kitétel híján – tumorsejtek alatt a rosszindulatú daganatos elváltozások sejtjeit értjük.) Látni fogjuk, hogy hogyan is vezethetnek rákhoz az abnormálisan működő sejtciklus-regulátorok.

Mi a baj a tumorsejtekkel?

A tumorsejtek máshogy viselkednek, mint a szervezet többi sejtje. A különbségek közül több éppen a sejtosztódáshoz kapcsolódik.
Például a tumorsejtek sejtkultúrában (a szervezeten kívül, laboratóriumi körülmények között, szövettenyészetben nevelve) képesek anélkül sokszorozódni, hogy növekedési faktorokat vagy növekedést serkentő egyéb fehérjejeleket közölnénk velük. Ez a tulajdonságuk megkülönbözteti őket a normál sejtektől, amelyek kultúrában tartva növekedési faktorokat igényelnek.
A tumorsejtek többféle stratégiát folytathatnak: például megtermelhetik a növekedési faktorokat saját maguknak, esetleg a növekedési faktorok jelátviteli útvonalai folyamatosan bekapcsolt állapotban maradhatnak, netán (a szervezeten belül) kényszeríthetik a szomszédos sejteket, hogy növekedési faktorokkal lássák el őket1.
A tumorsejtek továbbá figyelmen kívül hagyják az osztódás leállítására vonatkozó jeleket. Például a normál sejtek tenyészetben egy idő után abbahagyják az osztódást, ha túl sok szomszéd veszi őket körül. A tumorsejtek éppen ellenkezőleg viselkednek: folyamatos burjánzásuk eredményeképpen egymás hegyére-hátára nőnek, több sejtrétegből álló göröngyös sejtcsomókat képezve.
Kétségtelen, hogy a laboratóriumi körülmények különböznek a szervezetben fennálló környezettől. A kutatók mégis úgy gondolják, hogy az, hogy a tumorsejtek elveszítik az ún. kontakt gátlást a szövettenyészetekben, rámutat azon folyamatokra, amelyek normális esetben fenntartják a szövetek egyensúlyát az élő szervezetben. Ezek a folyamatok szenvednek csorbát a tumorok kialakulásakor2.
A tumorsejtek egy további jellemzője az ún. „replikatív immortalitás”, vagyis az osztódással összefüggő halhatatlanság. Ez azt jelenti, hogy a tumorsejtek sokkal többször osztódnak, mint egy normál sejt. Az emberi testi sejtek általában 40-60 alkalommal osztódnak, mielőtt elveszítik osztódóképességüket, „megöregednek”, majd elpusztulnak3.
A tumorsejtek ennél sokkal többször osztódnak. Ezt annak köszönhetik, hogy képessé válnak a telomeráz enzim termelésére (amely tulajdonság egyébként a sokszor osztódó őssejtekre, illetve embrionális sejtekre jellemző). A telomeráz enzim ellensúlyozza a kromoszómavégek replikációhoz (végső soron az osztódáshoz) kapcsolódó megrövidülését4.
A tumorsejtek több más, a sejtciklushoz közvetlenül nem kapcsolódó szempontból is különböznek a normál sejtektől. E különbségek eredményezik azt, hogy a tumorsejtek növekedni és osztódni képesek, valamint daganatokat hoznak létre. Például a tumorsejtek képesek arra, hogy a test más pontjára vándorolva ott metasztázist, azaz áttétet képezzenek. Vagy például a tumorsejtek képesek angiogenezisre, ami azt jelenti, hogy új vérerek kialakulását serkentik, amelyek oxigént és tápanyagokat szállítanak a tumorsejtek számára. A tumorsejtek továbbá elveszítik az apoptózis képességét, nem vetik alá magukat programozott sejthalálnak azokban az esetekben, amikor a normál sejtek „öngyilkosságot” követnek el (például ha végzetesen, nem kijavítható módon károsodott a DNS-ük). Emellett az újabb kutatások arra utalnak, hogy a tumorsejtek anyagcseréje olyan módon alakul át, ami lehetővé teszi számukra a gyorsabb sejtnövekedést és osztódást5

Hogyan alakul ki a rák?

A sejtek számos különböző mechanizmussal rendelkeznek a sejtosztódás korlátozására, a DNS-hibák javítására, és a rákos elfajulás megelőzésére. Mindezek miatt a szakirodalmi álláspont az, hogy a rák egy többlépcsős folyamat végeredményeképpen alakul ki, amely során sokféle mechanizmusnak kell károsodnia, vagyis a sejtek csak egy kritikus ponton túl válnak tumorossá. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy a rákos elfajulás folyamatában a sejtek mutációk (maradandó DNS-változások) sorozatát halmozzák fel, mire rosszindulatúvá válnak. E mutációk eredményeképpen gyorsabb osztódásra lesznek képesek, figyelmen kívül fogják hagyni az osztódásuk szabályozására vonatkozó külső és belső jeleket, valamint nem vetik alá magukat programozott sejthalálnak6.
De vajon hogyan halmozzák fel a sejtek a mutációkat? Nézzünk erre egy képzeletbeli példát! Adott egy sejt, amelyben valamiért inaktívvá válik a sejtciklus egyik inhibitora. Ennek következtében a sejt leszármazottai egy kicsit gyorsabb osztódásra lesznek képesek. Nem valószínű, hogy ráksejtek lennének, de arra esetleg képesek lehetnek, hogy egy jóindulatú elváltozást, benignus tumort hozzanak létre. A benignus tumor olyan sejtburjánzás, amelyben a sejtek ugyan kontroll nélkül osztódnak, de nem képesek betörni más szövetbe, vagyis nem képeznek metasztázist (áttétet)7.
Idővel újabb mutáció léphet fel az egyik leszármazott sejtben, amely esetleg az egyik pozitív sejtciklus regulátor aktivitását növeli. A mutáció önmagában szintén nem okoz rákot, de ennek a sejtnek a leszármazottai még gyorsabb osztódásra lesznek képesek. A gyorsabb osztódás több sejtet eredményez, ami megnöveli annak a valószínűségét, hogy lesz egy olyan sejt, amelyben kialakul egy harmadik mutáció. Előbb-utóbb létrejöhet egy olyan sejt, amely elegendő mutációt halmozott fel ahhoz, hogy már rákos sejtnek tekintsük, amely malignus tumor, rosszindulatú daganat létrehozására képes. A malignus tumor sejtei rendkívül gyorsan osztódnak, és már távolabbi szövetekbe is be tudnak törni7.
Ahogy a folyamat elfajul, a sejtek jellemzően egyre több mutációt halmoznak fel. Előrehaladott állapotú rákos elváltozásokban a sejtek genomja nagyban eltérhet a normál sejtek génállományától. Akár olyan nagy léptékű mutációk is előfordulhatnak, mint például teljes kromoszómák hiánya vagy duplikálódása. Vajon hogyan alakulnak ki ezek a változások? Úgy tűnik, hogy (bizonyos esetekben legalábbis) éppen a genom stabilitásáért felelős génekben alakul ki egy inaktiváló mutáció, vagyis azokban a génekben, amelyek egyébként képesek lennének megakadályozni a mutációk kialakulását vagy örökítését8.
Ezek a gének olyan fehérjéket kódolnak, amelynek érzékelik és kijavítják a DNS hibáit, biztosítják a kromoszómavégeket védő telomer szakaszok épségét, kivédik a DNS-hez kötődni próbáló kémiai ágensek „támadásait”, és számos további fontos feladatot látnak el, biztosítva a DNS épségét9. Ha az egyik ilyen gén mutálódik és elveszíti a funkcióját, a többi mutáció már gyorsan fel tud halmozódni. Tehát ha egy sejtben nem működik egy genomot stabilizáló faktor, akkor a kérdéses sejt leszármazottai sokkal hamarabb érhetik el a kritikus mennyiségű, rákhoz vezető mutációt, mint a normál sejtek.

A sejtciklus regulátorai és a rák

A különböző ráktípusokban más-más mutációk fordulnak elő, és minden egyes daganat a genetikai változások egy olyan kombinációjával rendelkezik, ami csak rá jellemző. Általánosságban azonban elmondható, hogy ha a mutációk a sejtciklus-regulátorok génjeit érintik, akkor a változások nagy eséllyel vezethetnek rák kialakulásához. A regulátorok egyik típusába a pozitív regulátorok tartoznak, amelyek túlműködés esetén onkogénekké válnak, míg a másik típust a negatív regulátorok (más néven tumorszupresszorok) képviselik, amelyek inaktiválódása elrákosodáshoz vezethet.

Az onkogének

A sejtciklus pozitív regulátorainak túlműködése gyakori a daganatokban. Például előfordulhat, hogy egy növekedési faktor receptora akkor is küldi a jeleket, ha nem kapcsolódik hozzá a növekedési faktor, de az is lehetséges, hogy egy ciklin túl nagy mennyiségben fejeződik ki. E gének túlműködő variánsait onkogéneknek, rákos elfajulást elősegítő géneknek nevezzük, míg a normál, mutációt még nem hordozó génváltozatok a protoonkogének. Ezek az elnevezések jól tükrözik azt, hogy a normál protoonkogének könnyen onkogénekké válhatnak, ha olyan mutációk jelennek meg bennük, amelyek fokozzák az aktivitásukat.
A protoonkogéneket onkogénekké változtató mutációk sokfélék lehetnek. Egyes változások eredményeképpen a fehérjék aminosav-sorrendje, és ebből következően a fehérjék alakja változik meg úgy, hogy megakadnak egy állandóan bekapcsolt állapotban. Más mutációk a jelerősítést befolyásolják azáltal, hogy például bizonyos gének duplikálása révén a fehérjék túltermelését okozzák. De az is előfordulhat, hogy a DNS-javító mechanizmusok egyikébe csúszik be egy hiba, amely során egy protoonkogén egy eredetileg távolabbi DNS-szakaszhoz kötődik, és az újonnan keletkezett, vegyes eredetű fehérje aktivitása –szabályozó híján – megnő10.
A növekedési faktorokhoz kapcsolódó jeltovábbító fehérjék közül sokat protoonkogének kódolnak. Alapesetben ezek a fehérjék a sejtciklust csak abban az esetben lendítik tovább, ha a növekedési faktorok jelen vannak. Azonban ha az egyik fehérje túlműködésbe kezd egy mutáció következtében, akkor növekedési faktorok hiányakor is továbbíthat jeleket. A fenti vázlatos ábrán egy növekedési faktor receptorról kiinduló jelpálya fontosabb szereplői láthatóak. A növekedési faktor receptorához kötődve aktivál egy Ras-fehérjét, amely egy kináz kaszkádot indít el egy Raf enzimen keresztül. A növekedési faktor receptort, a Ras-t és a Raf-ot is egy-egy protoonkogén kódol11.
E fehérjék túlműködő variánsai gyakoriak a tumorsejtekben. Például onkogén Ras-mutációk a hasnyálmirigyrákok mintegy 90%-ában fordulnak elő. A Ras fehérjecsalád tagjai G-proteinek. Ez azt jelenti, hogy inaktív állapotban GDP-hez kötődnek, aktív állapotban pedig GTP-hez. (A GDP és a GTP mérete hasonló, a két molekula egyetlen foszfátcsoportban különbözik egymástól.) A Ras életében az aktív és az inaktív (nyugalmi) állapot folyamatosan váltja egymást az aktuális szükségletek függvényében. A rákot okozó mutációk következtében gyakran megváltozik a Ras szerkezete úgy, hogy többet nem képes visszatérni az inaktív állapotba, vagy ha vissza is tér, az nagyon lassan történik, így a fehérje a szokásosnál több időt tölt bekapcsolt állapotban (lásd a fenti ábrát is)12.

A tumorszupresszorok

A sejtciklus negatív regulátorai általában kevésbé aktívak (vagy egyenesen működésképtelenek) a tumorsejtekben. A példa kedvéért képzeljünk el egy fehérjét, ami alapesetben nem engedi tovább a sejtciklust, ha károsodott a DNS. Elképzelhető, hogy ez a fehérje nem lesz képes érzékelni a DNS-hibákat, vagy beindítani egy válaszreakciót. Azokat a géneket, amelyek normál körülmények között képesek a sejtciklus leállítására, tumorszupresszoroknak nevezzük. A tumorszupresszorok normál működése megakadályozza a rákos elfajulásokat, illetve a tumorok akkor tudnak csak kialakulni, ha a tumorszupresszorok működése nem megfelelő.
Az egyik legfontosabb tumorszupresszor a p53-fehérje, amely kulcsszerepet játszik a DNS-károsodásra adott sejtválaszban. A p53 elsősorban a G1 ellenőrzési pont folyamataiban vesz részt, kontrollálva a G1/S-fázis átmenetet. Ha károsodott DNS van jelen, vagy a körülmények nem megfelelőek, akkor leállítja a sejtciklust13.
A DNS károsodása esetén egy érzékelő fehérje aktiválja p53-at, amely leállítja a sejtciklust a G1 ellenőrzési ponton, méghozzá úgy, hogy serkenti egy sejtciklus-inhibitor termelődését. Ez a leállás időt hagy a DNS-javító mechanizmusoknak, amelyek szintén a p53-tól függenek, mivel ez a fehérje serkenti a DNS-javító enzimeket is. Ha a hibát sikerül kijavítani, akkor a p53 engedi a sejtciklus folytatását. Ha azonban a javítás nem sikerül, akkor a p53 eljátssza harmadik és végső szerepét: beindítja az apoptózist (a programozott sejthalált), megelőzve a hibás DNS öröklődését.
A tumorsejtekben a p53 gyakran hiányzik, működésképtelen, vagy a szokásosnál kevésbé aktív. Például számos tumorfajtában olyan mutáns p53 található, amely nem tud kötődni a DNS-hez. Mivel a p53 működésének lényege, hogy célgénekhez kötődik és serkenti a transzkripciójukat, ezért a kötődésre képtelen mutáns egyben működésképtelen is14.
Hibás p53 esetén azok a sejtek is el tudnak jutni az osztódásig, amelyekben károsodott a DNS, az utódsejtek pedig nagy valószínűséggel öröklik a kiindulási sejt hibás genomját. Néhány generáció alatt a p53-hibás sejtek hajlamosak olyan mutációk felhalmozására, amelyek közül néhány képes lehet a protoonkogének onkogénekké alakítására, vagy további tumorszupresszorok gátlására.
A p53 a leggyakrabban mutálódott gén az emberi tumorokban, illetve azok a tumorsejtek, amelyekben ép a p53 génje, jellemzően más módszerekkel gátolják a p53 működését (például a p53-at bontó fehérjék fokozott aktivitásán keresztül)14,15.

Ellenőrizd a tudásodat: a vírusok és a rák

A rák néhány típusa kapcsolatba hozható egyes vírusokkal. Például a humán papilloma vírus fertőzés bizonyos vírustörzsek esetében méhnyakrákhoz vezethet. A vírus egy E6-nak nevezett fehérjét kódol, amely a p53-hoz kötődik. A következő állítások közül melyik magyarázza meg, hogy miért tud a humán papilloma vírus rákot okozni?
Válassz egyet:

Szeretnél részt venni a beszélgetésben?

Még nincs hozzászólás.
Tudsz angolul? Kattints ide, ha meg szeretnéd nézni, milyen beszélgetések folynak a Khan Academy angol nyelvű oldalán.